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Los hallazgos del Garvan Institute  of Medical Research muestran que los humanos modernos adquirieron una variante genética de los denisovanos que aumentó sus reacciones inmunes, lo que indica la adaptación del sistema inmune a un entorno cambiante.

El innovador estudio, publicado en Nature Immunology , es el primero en demostrar una única variante de secuencia de ADN de una especie humana extinta que cambia la actividad del sistema inmune humano moderno.

Los denisovanos, una especie humana extinta relacionada con los neandertales, se cruzaron con los humanos modernos hace unos 50.000 años durante las migraciones de los humanos modernos de África a lo que ahora es Papúa Nueva Guinea y Australia. Hoy, hasta el 5% del genoma de las personas indígenas de Papúa Nueva Guinea se deriva de los denisovanos.

El estudio del Instituto Garvan revela que los humanos modernos adquirieron una variante genética de los denisovanos que aumenta un rango de reacciones inmunes y respuestas inflamatorias, incluidas reacciones que protegen a los humanos de los microbios que causan enfermedades.

"Nuestro estudio indica que la variante del gen denisovano aumenta la respuesta inflamatoria en humanos", dice el coautor principal, el profesor asociado Shane Gray, quien dirige el Laboratorio de Inmunología de Trasplantes en Garvan.

"Investigaciones anteriores han encontrado colecciones de variantes genéticas de especies humanas extintas que parecen haber proporcionado una ventaja a los humanos que viven a grandes altitudes o para resistir a los virus, pero no han sido capaces de determinar cuáles de ellas fueron realmente funcionales", agrega. "Este estudio es el primero en identificar una única variante funcional y sugiere que también tuvo un beneficio evolutivo en el sistema inmunitario humano".

Los investigadores Chris Goodnow, Shane Gray y  Nathan Zammit, autores, entre otros, del trabajo publicado en 'Nature Immunology'.

Descubriendo un interruptor inmune

Las versiones dañinas de un gen llamado TNFAIP3 se han asociado durante mucho tiempo con la inmunidad hiperactiva en condiciones autoinmunes, que incluyen enfermedades inflamatorias del intestino, artritis, esclerosis múltiple, lupus, psoriasis y diabetes tipo 1. El gen TNFAIP3 codifica una proteína llamada A20 que ayuda a "enfriar" el sistema inmunitario al reducir las reacciones inmunes a moléculas y microbios extraños.

Como parte de una colaboración entre el Garvan Institute of Medical Research, el Sydney Children's Hospital, Randwick, el Children's Hospital en Westmead y el Clinical Immunogenomics Research Consortium of Australasia (CIRCA), los investigadores analizaron los genomas de familias en las que un niño presentaba una grave enfermedad e inusual condición autoinmune o inflamatoria. 

"Cuatro familias separadas tenían la misma variante de ADN en el gen TNFAIP3 , cambiando un aminoácido en la proteína A20 de una isoleucina a una leucina (I207L)", dice el profesor Chris Goodnow, director ejecutivo del Garvan Institut y coautor principal del estudio. "Sin embargo, la presencia de esta variante en familiares sanos indicó que no era suficiente para causar la enfermedad inflamatoria por sí sola".

Los investigadores extrajeron células inmunes de las muestras de sangre de las familias y descubrieron que, en el cultivo celular, producían una respuesta inflamatoria más fuerte que las células inmunes de otros individuos.

Mapa en el que se muestra la frecuencia de la variante del gen TNFAIP3 procedente de los denisovanos en las poblaciones humanas modernas de las islas del sudeste asiático y Oceanía. Se observa que es común al este de la Línea Wallace. Fuente: Owen Siggs / Flinders University's College of Medicine and Public H...

Rastreando la inmunidad

Utilizando conjuntos de datos disponibles a través del Proyecto de Diversidad del Genoma de Simons, el Proyecto de Diversidad del Genoma de Indonesia, la Universidad de Massey y el Instituto Telethon Kids, que incluye datos de secuencia del genoma en cientos de poblaciones humanas diversas, el coautor principal y el investigador principal de la Universidad de Flinders, el Dr. Owen Siggs (izquierda) investigó la distribución mundial de la variante genética TNFAIP3.

La variante I207L llevada por las familias de Sydney (Australia) estaba ausente en la mayoría de las poblaciones, pero común en las poblaciones indígenas al este de la Línea Wallace, una trinchera oceánica profunda que pasa entre Bali y Lombok y separa la fauna asiática al oeste de la fauna australiana al este. La variante I207L era común en personas de toda Oceanía, incluidas las personas con ascendencia indígena australiana, melanesia, maorí y polinesia.

"El hecho de que esta versión rara del gen se enriqueció en estas poblaciones y mostraba firmas genéticas de selección positiva, significa que casi con certeza fue beneficiosa para la salud humana", dice el profesor Shane Gray.

El equipo también descubrió la variante I207L en la secuencia del genoma de una especie humana extinta, extraída del hueso de un dedo de una niña denisovana de hace 50.000 años, hallado dentro de la cueva Denisova, en las montañas de Altai, en Siberia. "Poder hacer esta conexión fue extremadamente emocionante", dice el Dr. Siggs.

La variante I207L estaba presente en dos copias de la niña denisovana, pero ausente en los restos de neandertales de la misma cueva, lo que indica que la variante del gen que mejora la inmunidad surgió después de la divergencia de los linajes denisovano y neandertal hace unos 400.000 años.

Marcar el sistema inmune

Para investigar los efectos de la variante del gen denisovano en el sistema inmune, el coautor, el Dr. Nathan Zammit, replicó la variante I207L en un modelo de ratón. "Cuando se expuso a una cepa patógena del virus Coxsackie, un virus que se aisló originalmente de un caso mortal de infección infantil, los ratones con la variante genética denisovana tuvieron reacciones inmunes más fuertes y resistieron mejor la infección que los ratones sin el gen denisovano", explica el Dr. Zammit.

"Nuestro estudio indica que la variante genética denisovana, y otras similares, actúan en un dial de 'control de temperatura' en el sistema inmune, aumentando la temperatura para cambiar la forma en que respondemos a los diferentes microbios", dice el profesor Goodnow.

"Anteriormente se pensaba que la proteína A20, que activa un gen que es central para el sistema inmune, es binaria, ya sea que esté encendida o apagada", agrega el profesor asociado Gray. "Hemos encontrado que, de hecho, nos sintoniza como individuos con el principio óptimo de Ricitos de Oro', es decir, en justo medio, donde las reacciones inmunes no son ni demasiado calientes ni demasiado frías, y eso abre el campo de par en par".

Fuentes: garvan.org.au |interestingengineering.com | 19 de septiembre de 2019